Das MACRO befindet sich im Stadtteil Salario-Nomentano in Rom und nimmt einen Teil des Komplexes ein, den die Società Birra Peroni für ihre Produktionsaktivitäten nutzte. Das zwischen der Via Reggio Emilia, der Via Nizza und der Via Cagliari gelegene Gebiet wurde am 24. November 1911 von der Società Birra Peroni gekauft und im folgenden Jahr – nach einem Projekt des Architekten Gustavo Giovannoni – mit dem Bau der Gebäude begonnen, die heute von der MACRO, bestimmt für Ställe und Lager. Der Komplex stellt ein seltenes Beispiel der Industriearchäologie in der Stadt dar.

1971 stellte die Firma Birra Peroni die Produktion in diesem Werk ein, dessen Artefakte aufgegeben wurden. Zwischen 1978 und 1982 wurde ein Sanierungsplan für den Komplex ins Leben gerufen, der vorsieht, dass das Unternehmen Birra Peroni einen Teil des Komplexes kostenlos an die Gemeinde überträgt, deren Gebäude für Nachbarschaftsdienste genutzt werden.

1984 übernahm die Stadt Rom die Gebäude und übertrug sie 1989 als Sitz der Städtischen Galerie für moderne und zeitgenössische Kunst von Rom.

1996 begannen die Renovierungsarbeiten des Komplexes und 1999 wurde der Standort als Städtische Galerie für moderne und zeitgenössische Kunst von Rom eingeweiht. Mit diesen Arbeiten wird die Wiederherstellung der Hauptfront an der Via Reggio Emilia abgeschlossen, die tragenden Strukturen werden konsolidiert und die Dächer werden wieder aufgebaut, die Öffnungen an den Innenfronten werden neu definiert, mit einer vollständigen Neudefinition der Verteilung. Nach den Bergungsarbeiten erwiesen sich sowohl die Ausstellungsflächen als auch die Depots der Sammlungen als unzureichend.

Im Jahr 2000 kündigte die Stadt Rom einen internationalen Designwettbewerb an, um auf diese Bedürfnisse und den Wunsch zu reagieren, das Erscheinungsbild und die Funktionsweise des gesamten Komplexes neu zu definieren, mit neuen Räumen, die auf die Heterogenität der zeitgenössischen künstlerischen Produktion im Rahmen eines Systems reagieren von Beziehungen und Verbindungen zu bereits bestehenden Räumen sowie zum umgebenden Stadtraum.

2001 wurde die französische Architektin Odile Decq mit dem Erweiterungsbau des Museums beauftragt, dessen Bauarbeiten 2004 begannen.

2002 nahm das Museum den Namen MACRO – Museum of Contemporary Art of Rome an.

2010 wurde das Museum wieder für die Öffentlichkeit geöffnet.

Odile Decqs Eingriff verleiht dem Museum ein dynamisches System multipler Artikulationen und Verbindungen. Die großen Räume wie die Ausstellungshallen (mit einer Gesamtfläche von 4.350 m2), das Foyer, das Auditorium und die Terrasse sind durch Treppen, Aufzüge, Galerien und Passagen verbunden, die zusätzlich tangentiale Perspektiven und sequentielle Aussichtspunkte bieten , machen das Erleben der Museumsarchitektur dynamisch und heterogen.

Als die Institution noch als Städtische Galerie für moderne und zeitgenössische Kunst (1997–2011) aktiv war, wurde sie von Giovanna Bonasegale geleitet. Mit Danilo Eccher (2001–2008) erfolgen die Erweiterungsarbeiten und die endgültige Geburtsstunde des MACRO-Museums. Der von Odile Decq entworfene neue Flügel wurde unter der Leitung von Luca Massimo Barbero (2008–2011) eingeweiht. Ihm folgte Bartolomeo Pietromarchi (2011-2013). Von 2013 bis 2018 wurde das Museum von zwei Managern innerhalb der Superintendenz geleitet: Giovanna Alberta Campitelli und Federica Pirani. Von 2018 bis 2019 war Giorgio De Finis mit der künstlerischen Leitung des Projekts MACRO Asilo betraut.

Bis 2017 war das MACRO Teil des Musei in Comune-Systems der Kapitolinischen Superintendenz für Kulturerbe.

Seit 2018 ist die Verwaltung der Palaexpo Special Company anvertraut, einer instrumentellen Einrichtung von Rome Capital, Abteilung für kulturelles Wachstum.