Il maestoso Polittico di San Domenico, concluso nel 1508, è stato commissionato dai Padri Domenicani e realizzato anche grazie al contributo economico del Comune di Recanati e della Confraternita di Santa Lucia. Il dipinto presenta un’architettura tradizionale dove l’artista inserisce figure monumentali e inquiete, immerse in una penombra percorsa da una luce che crea forti contrasti. La Pala d’altare nasconde un significato profondo e nasce come opera di protesta verso una grave ingiustizia compiuta nei confronti della città di Recanati, alla quale Giulio II toglie la giurisdizione sul Santuario di Loreto, edificato per ospitare la Santa Casa di Nazareth giunta nel territorio recanatese nel 1294. L’opera chiude il ciclo giovanile dell’attività del Lotto, ormai pittore maturo e consapevole dei propri mezzi.