Das Gemälde wurde 1973 von Francesco Santi im Kloster von S. Francesco Borgo in Todi entdeckt, 1976 erworben und im selben Jahr als Werk von Orazio Gentileschi (1562-1647) veröffentlicht, einem der ersten Anhänger von Caravaggio. Die Szene, gekennzeichnet durch eine sehr nahe Perspektive, zeigt die beiden Figuren nebeneinander, die aus einem dunklen Hintergrund hervortreten, der die Hautfarbe der Gesichter und die Farben der Kleidung hervorhebt; die heilige Cecilia trägt ein rotes Gewand und ist auf der linken Seite des Gemäldes dargestellt, wie sie die Spinette spielt, mit dem Gesicht nach unten gerichtet, während der Engel neben ihr, in einem gelb-ockerfarbenen Gewand, sie mit einem intensiven Blick ansieht, um ihr die Musiknoten zu zeigen. Santi verband dieses Werk mit einem Gemälde mit ähnlichem Thema (Kress-Sammlung der National Gallery in Washington), das jedoch einige formale Varianten aufweist: den Kranz und den Heiligenschein auf dem Kopf der Heiligen, die nur in der Perugia-Version vorhanden sind; die unterschiedliche Position und Beleuchtung der Flügel des Engels; die Wahl der Musikinstrumente, eine Spinette im Perugia-Gemälde und eine Orgel in der Washingtoner Version. Die beiden Gemälde sind beide mit dem Altarbild verbunden, auf dem die Jungfrau das Kind der heiligen Francesca Romana präsentiert (ehemals in Santa Caterina Martire in Fabriano und heute in der Galleria Nazionale delle Marche in Urbino). Die Kritik ist sich uneinig über die Chronologie der Gemälde, jedoch hält Schleier das Altarbild von Urbino für das Prototyp der anderen beiden, wobei die Frage der Zuschreibung offen bleibt. Für die Santa Cecilia und den Engel von Perugia wurde ein ikonografischer Prototyp in Maria Magdalena im Ruhestand während der Flucht nach Ägypten von Caravaggio vorgeschlagen (Galleria Doria Pamphili), der sich insbesondere in der humanisierten Interpretation des Heiligen zeigt; es wurde auch die Hypothese aufgestellt, dass es sich um eine Ableitung eines Werkes von Gentileschi durch einen noch nicht identifizierten Künstler handeln könnte.