Según nos ha transmitido Giovanni Pietro Bellori, el cuadro fue pintado por el artista para el cardenal Scipione Borghese, un refinado y ávido coleccionista, conocido entre sus contemporáneos por ser uno de los mayores admiradores del prometedor pintor lombardo.

El cuadro representa a San Jerónimo, doctor de la Iglesia, empeñado en estudiar las Sagradas Escrituras que, según la tradición, fueron traducidas por él del griego al latín. De hecho, el santo es presentado por sus cualidades de hombre de estudios, retratado como un humanista anciano inclinado por la compleja exégesis del texto sagrado.

La división compositiva en dos grandes campos de color, caracterizados por tonos cálidos -como la tez del santo y el manto morado- y fríos -el libro abierto sobre el que destaca la calavera y el paño blanco- parece querer enfatizar una dimensión simbólica. diálogo entre contenidos de naturaleza opuesta: vida y muerte, pasado y presente.