L'escalier, conçu par Francesco Borromini, dessert l'aile sud du bâtiment, et est complémentaire de celui du Bernin, selon un principe non seulement esthétique, mais aussi distributif et fonctionnel. Accessible depuis le portique extérieur, il conduisait aux appartements du cardinal Francesco Barberini et était destiné à une circulation plus privée. Il est hélicoïdal, il suit donc le principe du vissage autour d'un axe de rotation, et a un plan ovale, c'est-à-dire qu'il a un aplatissement longitudinal, permettant une montée plus facile que les escaliers circulaires. Ce modèle est codifié dans les traités du XVIe siècle de Vignola, Sebastiano Serlio et Andrea Palladio. Chaque tour est composée de 12 colonnes doriques accouplées, dont le chapiteau est orné de petites abeilles (symbole héraldique de la famille). Le grand axe mesure 9,40 m, le petit axe 7,85 m. La lumière entre par l'oculus au sommet et par les fenêtres de la façade. Dans le projet initial, l'escalier se terminait par une rampe libre, puis il est ensuite surélevé au-dessus du dernier étage du bâtiment pour abriter la riche bibliothèque du cardinal Francesco, aujourd'hui transférée au Vatican. Les structures en spirale, avec tous les problèmes de conception qui en découlent, sont particulièrement conformes à l'esprit excentrique de Borromini, qui les propose à nouveau dans de nombreux dessins et dans les détails architecturaux d'autres œuvres.