El MACRO está ubicado en el distrito Salario-Nomentano de Roma y ocupa parte del complejo que la Società Birra Peroni utilizaba para sus actividades productivas. El área situada entre via Reggio Emilia, via Nizza y via Cagliari fue comprada por la Società Birra Peroni el 24 de noviembre de 1911 y al año siguiente, según un proyecto del arquitecto Gustavo Giovannoni, se inició la construcción de los edificios, ahora ocupados por la MACRO, destinado a establos y almacenes. El complejo representa un raro ejemplo de arqueología industrial en la ciudad.

En 1971, la empresa Birra Peroni cesó la producción en esta planta, cuyos artefactos fueron abandonados. Entre 1978 y 1982 se puso en marcha un plan de recuperación del complejo en virtud del cual se prevé que la empresa Birra Peroni ceda gratuitamente a la Municipalidad una parte del complejo cuyos edificios se destinarán a servicios vecinales.

En 1984 la Municipalidad de Roma tomó posesión de los edificios y en 1989 los asignó como sede de la Galería Municipal de Arte Moderno y Contemporáneo de Roma.

En 1996 comenzaron las obras de renovación del complejo y en 1999 se inauguró el sitio como Galería Municipal de Arte Moderno y Contemporáneo de Roma. Con estas obras se completa la recuperación del frente principal de vía Reggio Emilia, se consolidan las estructuras portantes y se reconstruyen las cubiertas, se redefinen los vanos de los frentes internos, con una redefinición total de la distribución. Tras los trabajos de recuperación, tanto las superficies expositivas como los depósitos de las colecciones resultaron insuficientes.

En el año 2000, el Municipio de Roma convocó un concurso internacional de diseño para responder a estas necesidades y al deseo de redefinir la imagen y el funcionamiento de todo el conjunto, con nuevos espacios que respondieran a la heterogeneidad de la producción artística contemporánea, en el contexto de un sistema de relaciones y conexiones con espacios ya existentes así como con el espacio urbano circundante.

En 2001, la arquitecta francesa Odile Decq recibió el encargo de construir la ampliación del museo, cuyas obras comenzaron en 2004.

En 2002 el museo tomó el nombre de MACRO - Museo de Arte Contemporáneo de Roma.

En 2010 el museo reabrió al público.

La intervención de Odile Decq dota al museo de un sistema dinámico de múltiples articulaciones y conexiones. Los grandes espacios como las salas de exposiciones (que ocupan una superficie total de 4.350 m2), el foyer, el auditorio y la terraza están conectados por escaleras, ascensores, galerías y pasillos que, además de ofrecer perspectivas tangenciales y miradores secuenciales , hacen que la experiencia de la arquitectura del museo sea dinámica y heterogénea.

Cuando la institución aún estaba activa como Galería Municipal de Arte Moderno y Contemporáneo (1997-2011) fue dirigida por Giovanna Bonasegale. Las obras de ampliación y el nacimiento definitivo del museo MACRO se dan con Danilo Eccher (2001-2008). La nueva ala diseñada por Odile Decq se inauguró bajo la dirección de Luca Massimo Barbero (2008–2011). Le siguió Bartolomeo Pietromarchi (2011-2013). De 2013 a 2018, el museo estuvo a cargo de dos gerentes dentro de la Superintendencia: Giovanna Alberta Campitelli y Federica Pirani. De 2018 a 2019 la dirección artística estuvo a cargo de Giorgio De Finis con el proyecto MACRO Asilo.

Hasta 2017, el MACRO formaba parte del sistema Musei in Comune de la Superintendencia Capitolina de Patrimonio Cultural.

Desde 2018, la gestión está encomendada a la Compañía Especial Palaexpo, órgano instrumental de Roma Capital, Departamento de Crecimiento Cultural.