Selon la transmission de Giovanni Pietro Bellori, le tableau a été peint par l'artiste pour le cardinal Scipione Borghese, un collectionneur raffiné et passionné, connu parmi ses contemporains pour être l'un des plus grands admirateurs du prometteur peintre lombard.

Le tableau représente saint Jérôme, docteur de l'Église, désireux d'étudier les Saintes Écritures qui, selon la tradition, furent traduites par lui du grec en latin. Le saint est en effet présenté pour ses qualités d'homme d'études, dépeint comme un humaniste âgé plié par l'exégèse complexe du texte sacré.

La partition compositionnelle en deux grands champs de couleurs, caractérisés par des tons chauds - comme le teint du saint et le manteau violet - et froids - le livre ouvert sur lequel se détache le crâne et le drap blanc - semble vouloir souligner une symbolique dialogue entre des contenus de nature opposée : vie et mort, passé et présent.