Le majestueux polyptyque de San Domenico, achevé en 1508, a été commandé par les Pères dominicains et également construit grâce à la contribution financière de la municipalité de Recanati et de la confrérie de Santa Lucia. Le tableau présente une architecture traditionnelle où l'artiste insère des figures monumentales et agitées, plongées dans une pénombre traversée par une lumière qui crée de forts contrastes. Le retable cache un sens profond et est né comme une œuvre de protestation contre une grave injustice contre la ville de Recanati, à laquelle Jules II retire la juridiction sur le sanctuaire de Loreto, construit pour abriter la Sainte Maison de Nazareth qui a atteint le territoire Recanatese en 1294. L'œuvre clôt le cycle de jeunesse de l'activité de Lotto, devenu un peintre mature conscient de ses propres moyens.